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Programa de Biología Teórica y Computacional

 
Las enfermedades humanas que se originan en reservas no humanas, las zoonosis, constituyen el 75% de las enfermedades infecciosas emergentes y suponen una importante amenaza para la salud pública. En el caso particular del Ébola, la epidemia de 2014 en el África occidental ha sido la mayor registrada hasta ahora, afectando a decenas de miles de personas con tasas de mortalidad cercanas al 75%. Además, el virus del Ébola (EV) diezma la población de grandes simios, lo que supone un peligro para la conservación, representa una importante amenaza en todo el mundo por la importación de infecciones y su posible uso indebido como arma biológica, y tiene consecuencias económicas y humanitarias drásticas.
La generación de alteraciones mitóticamente estables en la expresión de los genes debido a marcas epigenéticas es una manera rápida y relativamente duradera de establecer una memoria genómica de los acontecimientos de estrés pasados. La desregulación desencadenada por el medio ambiente de los factores genéticos asociados a las maquinarias epigenéticas también puede dar lugar a una plasticidad fenotípica y a la mitigación del estrés. Por lo tanto, la maquinaria epigenética del huésped puede suponer una presión selectiva importante, pero en gran medida no medida, sobre los patógenos. Los virus de las plantas ofrecen un modelo conveniente para estudiar este tipo de interacciones. En primer lugar, se propone un experimento de evolución a gran escala para comprobar cómo evolucionan e interactúan las poblaciones de virus en plantas con vías epigenéticas comprometidas o mejoradas. Las plantas de Arabidopsis thaliana con mutaciones en genes clave asociados a marcas de cromatina activas o represivas, incluida la metilación del ADN y la modificación de las histonas, se enfrentarán a linajes independientes del virus del mosaico del nabo (TuMV).
La secuenciación masiva en paralelo o de nueva generación (NGS) ha supuesto una revolución en los estudios genéticos, teniendo importantes aplicaciones en investigación y en clínica. Algunas son el estudio del genoma, transcriptoma, microbioma, metiloma, el diagnóstico genético y de medicina personalizada, como farmacogenética y la detección de marcadores tumorales somáticos, estudios de mutaciones tumorales en ADN circulante, determinación de la tasa de mutación para estudios de inmunoterapia para oncología. Una aplicación importante es el estudio de regiones concretas del genoma para muchos de los estudios clínicos o de investigación, principalmente de uno o varios genes (panel de NGS) debido a los elevados costes de estudios de genoma completo.
La resistencia a los antibióticos y la ingeniería de tejidos/medicina regenerativa han sido reconocidas como dos de los grandes retos de investigación de la Biotecnología. Aunque aparentemente inconexos, argumentamos que proporcionar respuestas cuantitativas a estas cuestiones requiere un enfoque común desde el punto de vista de la mecanobiología. Por un lado, la lectura fenotípica característica de la resistencia a los antibióticos (y más en general de la respuesta al estrés en las bacterias) es la filamentación.
La habilidad de resolver estructuras poblacionales en alta resolución y profundidad es esencial para comprender la evolución viral y la patogénesis. En este proyecto implementamos técnicas de secuenciación basadas en una extrema fidelidad hacia la última generación para poder abordar las cuestiones clave de la evolución viral y la patogénesis.
 

Programa de Biología de Sistemas de Interacciones Moleculares y Regulación

 
Las enfermedades humanas que se originan en reservas no humanas, las zoonosis, constituyen el 75% de las enfermedades infecciosas emergentes y suponen una importante amenaza para la salud pública. En el caso particular del Ébola, la epidemia de 2014 en el África occidental ha sido la mayor registrada hasta ahora, afectando a decenas de miles de personas con tasas de mortalidad cercanas al 75%. Además, el virus del Ébola (EV) diezma la población de grandes simios, lo que supone un peligro para la conservación, representa una importante amenaza en todo el mundo por la importación de infecciones y su posible uso indebido como arma biológica, y tiene consecuencias económicas y humanitarias drásticas.
La resistencia a los antibióticos y la ingeniería de tejidos/medicina regenerativa han sido reconocidas como dos de los grandes retos de investigación de la Biotecnología. Aunque aparentemente inconexos, argumentamos que proporcionar respuestas cuantitativas a estas cuestiones requiere un enfoque común desde el punto de vista de la mecanobiología. Por un lado, la lectura fenotípica característica de la resistencia a los antibióticos (y más en general de la respuesta al estrés en las bacterias) es la filamentación.
Las situaciones de estrés ambiental (favorecidas en gran parte por el cambio climático) limitan el potencial productivo de múltiples especies agrícolas. Frente a situaciones ambientales adversas la planta pone en marcho múltiples procesos de regulación de la expresión génica con el objetivo de contrarrestar estos efectos. En nutro grupo estudiamos como estas complejas Redes Reguladoras influenciadas por el Ambiente desempeñan un función clave en la modulación de las interacciones planta-ambiente. Este proyecto tiene como objetivo comprender cómo los procesos que ocurren simultáneamente a 3 niveles reguladores diferentes (siRNAnoma, transcriptoma y epigenoma) modulan la respuesta de la planta de melón a estrés. Este conocimiento permitirá el desarrollo de estrategias globales e innovadoras de protección de cultivos.
Las técnicas tradicionales de diagnóstico de infecciones virales en la clínica se basan en procedimientos de (RT-)PCR, que llevan mucho tiempo y requieren equipo y recursos humanos muy precisos, lo que impide una intervención rápida y masiva. En este artículo, diseñaremos una nueva clase de biosistemas autónomos destinados a diagnosticar la presencia del SARS-CoV-2. Estos biosistemas consisten en tres pasos de reacción tras la recogida de la muestra sin necesidad de un equipo sofisticado: i) amplificación isotérmica del ARN viral, ii) detección de ácidos nucleicos basada en el CRISPR (que funciona como una reacción de secuenciación sobre la marcha), y iii) revelación de resultados mediante un ensayo inmunocromatográfico.
Los metabolitos secundarios influyen en las características cualitativas de la comida como el color, el sabor y el aroma, y representan las bases del desarrollo de fármacos noveles. Pretendemos descifrar las redes genéticas reguladoras de los metabolitos secundarios que se basan en el uso de aproximaciones multiómicas para determinar cómo los factores de transcripción controlan esas rutas.
El material genético puede programarse para crear sistemas que detecten, procesen (de acuerdo con cálculos lógicos) y respondan (en forma de expresión genética) a diferentes señales moleculares. La biología sintética pretende aproximarse a este concepto siguiendo los principales sistemas de ingeniería, es decir, a través de la combinación de los modelos matemáticos para capturar las dinámicas de expresión genética, los experimentos para monitorizar cuantitativamente las características del sistema para valorar el proceso de diseño y la estandarización genética de la componibilidad modular. Desde luego, el diseño de los circuitos de diseño depende de los modelos incompletos o simples establecidos por desarrollos moleculares y de sistemas biológicos previos. Una vez diseñado y caracterizado para su función principal, el circuito sintético todavía presenta varios interrogantes, a menudo pasados por alto. Por ejemplo, ¿los modelos que se utilizan para guiar el diseño son lo suficientemente predictivos? ¿Su comportamiento es consistente a nivel poblacional o de células individuales? ¿Cuál es la estabilidad evolutiva de un constructo sintético en un organismo vivo? Creemos que la solución adecuada de estas cuestiones conducirá a una nueva síntesis en nuestra forma de entender su funcionamiento.
Los nuevos avances en biología permiten la ingeniería activa de proteínas y células para la aplicación de nuevas estrategias de biología terapéuticas, analíticas y sintéticas. Dado que se calcula un mercado valorado en miles de millones de dólares en 2020, la educación y la investigación formal en estos campos no está aún lo suficientemente establecida en la Europa continental y requiere habilidades interdisciplinares que combinen la biología, la química, la informática y las principales ingenierías. RNAct crea una plataforma extensa y multidisciplinaria para entrenar y guiar a los ESRs en las habilidades informáticas y de experimentación versátil necesarias en este campo intrínsecamente multidisciplinar. RNAct permite al ESRs experimentar en puestos industriales y académicos para desarrollar las habilidades básicas que necesitarán para trabajar y para comunicar su conocimiento. RNAct hace uso de la biología informática, estructural y molecular para diseñar y caracterizar la estructura y la función de las dinámicas proteicas, con oportunidades de validación e innovación en células analíticas, terapéuticas y de biología sintética, que ayudarán a la investigación y a establecer compañías punteras en estas áreas competitivas. Nos centramos especialmente en el Diseño de Reconocimiento ARN (RRMs), que son dominios proteicos altamente dinámicos para la unión de forma versátil del ARN. Los RRMs juegan un papel fundamental en la regulación del ARN celular, con una capacidad de unión de ARN altamente versátil. Podrían tener un papel esencial en la biología sintética.
 

Programa de Biología de Sistemas de Patógenos

 
El SARS-CoV-2 es principalmente un virus respiratorio, aunque se ha demostrado que puede replicar en la mucosa intestinal, y ser excretado vía fecal. Datos moleculares han demostrado la presencia de material genético del virus en heces, mientras que los estudios de detección de partículas virales infectivas son aún incipientes y, basados en un número muy pequeño de pacientes.
La generación de alteraciones mitóticamente estables en la expresión de los genes debido a marcas epigenéticas es una manera rápida y relativamente duradera de establecer una memoria genómica de los acontecimientos de estrés pasados. La desregulación desencadenada por el medio ambiente de los factores genéticos asociados a las maquinarias epigenéticas también puede dar lugar a una plasticidad fenotípica y a la mitigación del estrés. Por lo tanto, la maquinaria epigenética del huésped puede suponer una presión selectiva importante, pero en gran medida no medida, sobre los patógenos. Los virus de las plantas ofrecen un modelo conveniente para estudiar este tipo de interacciones. En primer lugar, se propone un experimento de evolución a gran escala para comprobar cómo evolucionan e interactúan las poblaciones de virus en plantas con vías epigenéticas comprometidas o mejoradas. Las plantas de Arabidopsis thaliana con mutaciones en genes clave asociados a marcas de cromatina activas o represivas, incluida la metilación del ADN y la modificación de las histonas, se enfrentarán a linajes independientes del virus del mosaico del nabo (TuMV).
Desde 1999, C. elegans se ha utilizado ampliamente para estudiar las interacciones entre microbios y huéspedes debido a su sencillo cultivo, su trazabilidad genética y su susceptibilidad a los patógenos bacterianos y fúngicos. En cambio, los estudios de los virus se han visto obstaculizados por la falta de modelos convenientes de infección de virus en los nematodos. El descubrimiento de un patógeno viral natural de C. elegans y el desarrollo de diversos modelos artificiales de infección están ofreciendo nuevas oportunidades para explorar la interacción virus-hospedante en este poderoso organismo modelo.
La habilidad de resolver estructuras poblacionales en alta resolución y profundidad es esencial para comprender la evolución viral y la patogénesis. En este proyecto implementamos técnicas de secuenciación basadas en una extrema fidelidad hacia la última generación para poder abordar las cuestiones clave de la evolución viral y la patogénesis.
La biología de sistemas nos ha proporcionado ya nueva información respecto a problemas de investigación biológica y clínica. Esta afirmación es particularmente cierta desde que tuvimos a nuestra disposición los enfoques experimentales y computacionales de alto rendimiento. Sin embargo, la aplicación de los enfoques de biología de sistemas no es sencilla, pues implica la combinación de conjuntos de datos grandes y complejos, desafíos analíticos excepcionales y enfoques experimentales específicos. Por este motivo, es poco probable que un grupo único de investigación pueda acceder a la tan amplia gama de experiencia científica que se requiere. Especialmente para los organismos no modelo para los cuales aún faltan muchas herramientas o estas no están estandarizadas todavía.
La tuberculosis es la enfermedad más mortal debido a un solo patógeno según las últimas estimaciones de la Organización Mundial de la Salud. Esto se debe en gran medida al estado inmunitario del huésped, pero también al éxito de la estrategia de transmisión e infección llevada a cabo por Mycobacterium tuberculosis. M. tuberculosis es diversa, genéticamente y también fenotípicamente, incluidos los fenotipos relacionados con la virulencia. Las diferencias genómicas pueden distinguir al menos once linajes de M. tuberculosis que causan enfermedades en diferentes huéspedes y diferentes poblaciones humanas. No sabemos si, como otros patógenos, M. tuberculosis explota la variación antigénica para vencer el sistema inmunitario del huésped, o incluso para adaptarse a un huésped o poblaciones específicas. Dada la importancia de comprender las estrategias de evasión inmune de M. tuberculosis, nuestro objetivo fue proporcionar un marco filogenómico de los diferentes linajes de M. tuberculosis en diferentes huéspedes y estudiar la diversidad genómica de los antígenos.
Mycobacterium tuberculosis es el principal patógeno que provoca la muerte de personas adultas en el mundo debido a la enfermedad de la tuberculosis. M. tuberculosis afecta a un amplio número de mamíferos entre los que se encuentran los humanos, el ganado, las cabras, los ratones, los suricatos, las mangostas, las focas, los chimpancés, el damán roquero y los antílopes. Se sabe que los sistemas inmunológicos juegan un papel esencial en el desarrollo de la tuberculosis pero aún desconocemos cómo las interacciones específicas entre las bacterias y el huésped tienen un impacto en la enfermedad. Por lo tanto, combinaremos experimentos in silico y ex vivo para revelar las interacciones entre el patógeno y el huésped con el objetivo de entender los mecanismos de la virulencia de la tuberculosis. Un conocimiento más detallado de las especificidades del huésped permitirá obtener un conocimiento minucioso de la patogénesis molecular, la evolución de la virulencia del M. tuberculosis y los riesgos de los patógenos que crucen la barrera entre las especies.
Las defensas genómicas contra los virus en las plantas son en realidad parte de un sistema interconectado mayor y bien conservado que se usa para una gran cantidad de mecanismos en organismos eucariotas, y que incluye la regulación de la expresión genética por los endógenos siRNA y otros tipos de ARN pequeños (sRNAs), la defensa contra los atacantes genómicos como los transposones y la creación de la heterocromatina.
La resistencia a los antibióticos representa una de las mayores amenazas a la salud pública mundial. Nuestro grupo de investigación trabaja desde hace años en la aplicación de los métodos y conceptos de la evolución y genética de poblaciones molecular al estudio de microorganismos patógenos, en lo que se conoce como epidemiología molecular. Además de trabajar en cuestiones de interés científico, tomamos problemas y devolvemos resultados relevantes a las autoridades sanitarias, logrando una interesante aplicación de una disciplina biológica básica. En este contexto, en este proyecto nos planteamos estudiar una amplia colección prospectiva de aislados de una bacteria de gran interés para la salud pública, Klebsiella pneumoniae, para analizar los procesos evolutivos que afectan a su dinámica en la población de la Comunidad Valenciana, con especial interés en cepas resistentes a antibióticos. Por su relevancia clínica y para la salud pública, nos centraremos en cepas productoras de beta-lactamasas de espectro extendido y/o carbapenemasas.
El principal propósito de este proyecto es determinar el efecto de todas las mutaciones posibles en un cápside vírica y entender cómo los diferentes parámetros celulares y ambientales pueden alterar la viabilidad de las mutaciones en cápsides.
Investigamos la capacidad de los virus para expandirse como grupos (unidades infecciosas colectivas) y cómo esto favorece la evolución de las interacciones sociales entre los virus. Para hacerlo, utilizamos tanto modelos víricos (estomatitis vesicular) como patógenos de humanos (enterovirus) e insectos (baculovirus). Infectar a los huéspedes con grupos puede permitir a los virus reaccionar mejor ante las respuestas antivirales y puede favorecer la cooperación entre diferentes variantes genéticas virales, pero también puede favorecer la evolución de virus tramposos.
 

Programa de Biología de Sistemas Evolutiva de Simbiontes

 
Estamos interesados en estudiar la simbiosis mutualista entre bacterias y hospedadores eucariotas, un fenómeno muy extendido en la naturaleza. Este es el caso de la endosimbiosis, que normalmente implica relaciones directas entre una bacteria intracelular y su hospedador; pero también podemos encontrar ectosimbiosis, en cuyo caso las relaciones son entre un gran número de especies de bacterias y diferentes órganos de un mismo hospedador, constituyendo su microbiota.
El proyecto propone el desarrollo de dos tipos de herramientas para estudiar las funciones genéticas de los áfidos. Por otra parte, el proyecto propone una metodología RNAi alternativa que consiste en aportar áfidos con un suministro continuo de dsRNA requerido para desencadenar el RNAi al introducir en él el virus de una planta que infecte la planta de la que el áfido se alimenta de forma natural. Esta técnica, llamada VIGS (Virus Induced Gene Silencing), es una herramienta que ha sido utilizada satisfactoriamente para detener los genes de las plantas. En segundo lugar, pretendemos desarrollar la metodología CRISPR / Cas en áfidos. Además de investigar la utilización de estas técnicas en los áfidos, investigaremos el papel de los genes candidatos que hemos identificado como buenos candidatos para controlar varios polifenismos en áfidos (incluyendo el polifenismo reproductivo).
Un enorme crecimiento de la investigación sobre la microbiota intestinal, a menudo utilizando modelos de roedores, ha demostrado ampliamente la enorme importancia de los microorganismos previamente abandonados para nuestra salud. Sin embargo, la complejidad del sistema plantea un desafío formidable.
El proyecto STOP tiene como objetivo expandir y consolidar la base de evidencia multidisciplinar sobre la cual se pueden construir políticas efectivas y sostenibles para prevenir y controlar la obesidad infantil. STOP también tiene como objetivo crear las condiciones para que la evidencia se traduzca en política y para que la política se traduzca en impactos.
El proyecto pretende identificar y caracterizar los elementos clave que regulan el modo de reproducción de los áfidos. Nos interesa en particular dilucidar las bases moleculares responsables del cambio de la partenogénesis a la reproducción sexual y analizar qué papel (si lo hay) juegan en este proceso los genes del reloj circadiano.
El objetivo del proyecto es encontrar los principales genes del huésped involucrados en la simbiosis, homeostasis y dinámica del endosimbionte, así como descifrar sus mecanismos de regulación y función en el gorgojo del arroz Sitophilus oryzae. Al combinar herramientas" in silico" y de laboratorio esperamos proporcionar una imagen clara de los genes implicados y su regulación, tanto en la homeostasis de la endosimbiosis como en la dinámica de los endosimbiontes. Queremos proporcionar las bases para identificar moléculas específicas que perturben la relación endosimbiótica, como una nueva estrategia de control tanto para los gorgojos como para otras plagas de insectos.
El programa InGEMICS-CM (Ingeniería Microbiana, Salud y Calidad de Vida-CM) tiene como objetivo colocar a la Comunidad de Madrid como una referencia tecnológica y científica en Microbiología Cuantitativa y Medicina de Precisión usando las tecnologías ómicas y de imagen más innovadoras junto con herramientas novedosas y poderosas para el análisis de datos y el modelado matemático y simulación. Este innovador desarrollo tecnológico nos permitirá abordar algunos de los desafíos actuales en Biomedicina: (1) el problema de controlar la resistencia a antibióticos; (2) la comprensión de la relevancia del Microbioma en la Salud Humana y la Fisiopatología; (3) el búsqueda de nuevas actividades y funciones biológicas para el desarrollo farmacéutico y biotecnológico y (4) el desarrollo de medicina de precisión con impacto clínico, social y económico.
La simbiosis mutualista es un fenómeno muy extendido en la naturaleza. Existen dos sistemas simbióticos en insectos: la endosimbiosis, en el que bacterias mutualistas intracelulares juegan un papel nutricional esencial, y la ectosimbiosis, en la que están implicadas principalmente bacterias intestinales y, cuya función aún no se conoce. Las cucarachas son especialmente interesantes porque los dos sistemas simbióticos coexisten en el mismo individuo.
 

Programa de Biología de Sistemas Aplicada y Biología Sintética

 
La digestión anaeróbica (DA) de materia orgánica es una tecnología robusta para la síntesis de biogás a partir de diferentes tipos de residuos (barros de depuración procedentes del tratamiento de aguas, purines de animales, residuos biológicos, etc.). El objetivo principal de la DA es la producción de metano, una fuente de energía renovable que se puede utilizar para generar electricidad, calor o como combustible de vehículos.
Este proyecto contribuirá a la identificación del mecanismo molecular de acción de microorganismos probióticos, basado en la identificación de las vías de síntesis de determinantes moleculares de su acción. Se propone un doble enfoque: computacional y experimental. Así, se elaborará una serie de modelos metabólicos a escala genómica (GEM) a partir de las secuencias anotadas de genomas de bifidobacterias.
MIPLACE tiene como objetivo introducir en la economía circular los polímeros plásticos de tereftalato de polietileno (PET) y poliuretano (PU), que constituyen una gran parte de las basuras plásticas que producimos. Se centra en la posibilidad de usar microorganismos o partes de ellos, que utilizan estos plásticos i los transforman en otras moléculas de Bio-PU, que son industrialmente relevantes y más sostenibles. Por otra parte y cumpliendo con el marco de la economía circular, no sólo se trabaja en su fabricación, también en el reciclaje de estos productos Bio-PU para completar la producción de este importante material.
La intención central de SETH es la generación de una base de conocimientos, un conjunto de cepas útiles y una diversidad de tecnologías genéticas combinadas para permitir un nuevo tipo de procesos industriales y ambientales a gran escala mediados por células bacterianas pero ejecutados bajo condiciones de (muy) poca agua. Este esfuerzo se basa en el éxito del proyecto precedente HELIOS, pero va mucho más allá al capitalizar la riqueza de las actividades biológicas encontradas en bacterias tolerantes a la desecación y su reutilización para el diseño de biocatalizadores capaces de funcionar bajo una variedad sin precedentes de entornos físicoquímicos.
El objetivo principal es intercambiar información y conocimientos entre los países afectados por enfermedades causadas por Xylella fastidiosa para reunir todos los datos disponibles sobre la bacteria, sus vectores, la situación de los cultivos afectados en los países iberoamericanos y las actividades de prevención y control que se están llevando a cabo. Con ello se pretende generar conocimiento para contribuir al desarrollo un sistema de alerta y vigilancia tecnológica que permita a los gobiernos locales o nacionales tomar las medidas necesarias para seguir, contener y erradicar la enfermedad.
Proponemos reunir a las partes interesadas más relevantes de todos los aspectos de la estandarización en biología en Europa en un escenario de co-creación; poner a prueba empíricamente las prácticas culturales de normalización (centradas en el laboratorio) y promover una redefinición conceptual y técnica consensuada de los estándares biológicos; y, por último, fomentar una caja de herramientas realista y flexible de partes biológicas estándar, incluyendo un conjunto reducido de chasis especializados para aplicaciones específicas, así como un marco conceptual renovado para informar a los responsables de la elaboración de las políticas, a los científicos y a otros actores sociales.
 

Unidad de Innovación (Sinnbiosis)

 
Aplicación de enfoques globales y multidisciplinares de la Biología de Sistemas para la generación de soluciones biotecnológicas innovadoras a retos sociales y empresariales.