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Proteínas de la Matriz Extracelular. Implicaciones en la adhesión celular - ProMaEx

Referencia del grupo:

GIUV2016-309

 
Descripción de la actividad investigadora:
Nuestro grupo estudia cómo se adhieren las células a la matriz extracelular (ECM) y sus implicaciones. Las adhesiones célula-ECM modulan señales mecánicas y controlan la señalización por factores de crecimiento, determinando la supervivencia, diferenciación, migración y extravasación de las células. Las ECMs se organizan en entramados fibrilares de diversa complejidad a los cuales las células se adhieren mediante receptores de membrana especializados, como las integrinas, que actúan de nexo de unión con el citoesqueleto. Entre las proteínas y proteoglicanos que componen las ECMs es particularmente interesante la proteína fibronectina (FN) ya que ofrece múltiples motivos de adhesión celular y su polimerización es el paso inicial para la organización del resto de componentes de muchas ECMs, fundamentalmente las que propician el desarrollo embrionario y aquellas matrices transitorias que permiten la regeneración de tejidos y el desarrollo de tumores. La FN se secreta en forma de dímero soluble y su polimerización depende de la célula, ya que solo si se une a integrinas y éstas se activan y estimulan la contractilidad del citoesqueleto se ejerce tracción sobre la FN permitiendo su...Nuestro grupo estudia cómo se adhieren las células a la matriz extracelular (ECM) y sus implicaciones. Las adhesiones célula-ECM modulan señales mecánicas y controlan la señalización por factores de crecimiento, determinando la supervivencia, diferenciación, migración y extravasación de las células. Las ECMs se organizan en entramados fibrilares de diversa complejidad a los cuales las células se adhieren mediante receptores de membrana especializados, como las integrinas, que actúan de nexo de unión con el citoesqueleto. Entre las proteínas y proteoglicanos que componen las ECMs es particularmente interesante la proteína fibronectina (FN) ya que ofrece múltiples motivos de adhesión celular y su polimerización es el paso inicial para la organización del resto de componentes de muchas ECMs, fundamentalmente las que propician el desarrollo embrionario y aquellas matrices transitorias que permiten la regeneración de tejidos y el desarrollo de tumores. La FN se secreta en forma de dímero soluble y su polimerización depende de la célula, ya que solo si se une a integrinas y éstas se activan y estimulan la contractilidad del citoesqueleto se ejerce tracción sobre la FN permitiendo su desplegado y auto-polimerización. Las fibras de fibronectina están en continuo remodelado y la alteración de este proceso puede conducir a la fibrosis, artritis y a defectos en el desarrollo y angiogénesis. En nuestro grupo hemos generado y analizado distintas cepas de ratones knock-in y condicionales que expresan fibronectina con mutaciones en residuos potencialmente críticos para la adhesión celular. Nos interesa conocer que adhesiones son realmente limitantes y cómo cada adhesión influye en el comportamiento celular y en la secreción, estructura, mantenimiento o rigidez de la ECM; factores que, en último término, determinan la formación y regeneración de tejidos. Estamos utilizando estos ratones para averiguar cómo son de esenciales in vivo proteínas o secuencias implicadas en la adhesión y para definir patologías que se producen por su deficiencia. Regiones de la FN que consideramos cruciales para su función: 1) el motivo RGD del módulo FNIII10 es la principal secuencia de adhesión a integrinas. La adhesión por FN-RGD es muy compleja: se ha dicho que es la única que permite la formación de polímeros de FN; une dos familias distintas de integrinas: i) el primero constituido por Alfa5Beta1 y AlfaIIbBeta3 (exclusiva de plaquetas); y ii) los dímeros que contienen Alfav, con funciones distintas aunque en muchos tejidos complementarias. Está descrito que en el primer grupo la adhesión se refuerza, en condiciones de tensión aumentada, por la unión de una secuencia de aminoácidos, denominada sitio sinérgico, que se localiza en el módulo FNIII9. 2) la región heparina II (módulos FNIII12-14) que, por una parte une Syndecan-4, otro receptor celular, y por otra une numerosos factores de crecimiento implicados en angiogénesis y proliferación celular, como la familia de FGF, la de TGFBeta y la de PDGF. De esta región se ha hipotetizado que permitiría la señalización por factores de crecimiento de forma cooperativa con la adhesión a RGD. Esta región tiene un particular interés en el área de la regeneración tisular.
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Página Web:

No indicada

 
Objetivos cientificotécnicos:
  • 1Conocer como se gestiona in vivo la unión de las integrinas a5b1 y la de las que contienen av, ambas familias con una acción complementaria
  • 2 Conocer que factores condicionan una correcta secreción y fibrilogénesis de la FN
  • 3 Averiguar cual es la implicación de la FN en la coagulación sanguínea y formación del trombo y adhesión de plaquetas
  • 4 evaluar la influencia de las señales mecánicas mediadas por la adhesión de a5b1 a FN y su relevancia en regeneración de tejidos y cáncer
  • 5 Estudiar la cooperación de las señales mecánicas con la señalización por factores de crecimiento
 
Líneas de investigación:
  • Análisis de los ratones FNdeltaRGD. Queremos averiguar cuales son las implicaciones de eliminar la secuencia RGD localizada en la repetición 10ª de tipo III: 1) ¿pueden las integrinas a5ß1 y la clase av unirse a otras regiones de la FN o dependen totalmente de esta secuencia?¿se puede producir fibrilogénesis de FN en ausencia de este?.
  • Desarrollo tumoral y metástasis en ratones que expresan FN con el sitio sinérgico inactivado. Queremos cruzar una cepa de ratones con propensión a generar tumores con nuestros ratones FN-syn y analizar la influencia de esta mutación en el desarrollo del tumor y en la migración y formación de metástasis de la células tumorales.
  • Ratones RGE y osteoartritis. Los ratones FN-RGE expresan FN que no puede unir integrinas a5ß1, pero si une las integrinas de clase av. Estamos estudiando en estos ratones como evoluciona el cartílago de la rodilla tras inducirle una lesión.
  • Influencia del sitio sinergico de la FN en la coagulación sanguínea. Mediante experimentos de microscopía intravital en vénulas del músculo cremaster de ratón tras una lesión estamos estudiando la velocidad de formación del coágulo y la estabilidad de este en los ratones FN-Syn.
  • Cicatrización de heridas cutáneas en los ratones FN-syn. Nuestra hipótesis es que las adhesiones que hace el queratinocito con FN, que necesariamente están mediatizadas por integrinas a5ß1, son más débiles. Para estudiarlo estamos utilizando microimpresión de líneas de FN-syn de distinto grosor y distancias que obligan a la célula a soportar más tensión.
  • Ratones FN-syn y FN-Hep II y regeneración de musculo esquelético. La regeneración del músculo esquelético implica la activación de las células satélite. El nicho en el que viven las células satélite aumenta grandemente la expresión de FN cuando éstas se activan. Queremos averiguar que papel juega esta FN
 
Componentes del grupo:
Nombre Carácter de la participación Entidad Descripción
M. Mercedes Costell RossellóDirector-a UVEG-Valencia Catedràtic-a d'Universitat