.jpg)
Francisco Dasí és professor titular del Departament de Fisiologia de la Universitat de València i porta dècades investigant la deficiència d’alfa-1 antitripsina (DAAT), una malaltia rara que desemboca en dues vies patològiques: una respiratòria, que provoca emfisema o MPOC; i una altra hepàtica, que causa cirrosi i, fins i tot, hepatocarcinoma o càncer de fetge. El tractament i la cura depenen, segons el científic valencià, de la recerca.
Dasí ens presta part del seu valuós temps en aquesta entrevista per a explicar-nos els últims avanços en l’estudi de la malaltia, on destaca la solvència científica dels diferents grups que treballen en aquest camp des de la Universitat i ressalta la importància de la divulgació i de dies com aquest 28 de febrer per a visibilitzar i reconèixer que darrere d’aquestes malalties “amb poca prevalença” hi ha persones. Pacients, famílies i associacions que lluiten juntament amb un equip investigador multidisciplinari per a aconseguir-ne la cura.
La seua especialitat és la malaltia per dèficit d’alfa-1 antitripsina o DAAT. Per què aquesta especialització i no una altra?
Les meues primeres publicacions són del 2001, un estudi què vaig començar per casualitat. Jo estava en el Departament de Farmacologia a la Facultat de Medicina i Odontologia de la UV, on havia fet la tesi doctoral, i vaig començar a treballar en teràpia gènica amb el professor Salvador Aliño. Una de les línies de recerca en el seu laboratori era el desenvolupament de vectors no virals per a administrar àcids nucleics com a medicaments a les cèl·lules –el que és la teràpia gènica– i un dels plasmidis (ADN) que teníem contenia el gen humà de l’alfa-1 antitripsina que nosaltres utilitzàrem per a monitorar si aquests vectors eren eficaços o no en la transferència gènica. Després de finalitzar la meua tesi i l’estada postdoctoral amb el grup del doctor Aliño vaig aconseguir un contracte Miguel Servet dins de la Fundació de l’Hospital Clínic Universitari de València. A partir d’ací, vaig poder desenvolupar la meua pròpia línia de recerca focalitzant-me en la deficiència d’alfa-1 antitripsina i treballant directament amb mostres provinents de pacients amb aquesta patologia, en col·laboració –que avui continua activa– amb els serveis de Pediatria i Pneumologia de l’hospital.
En què consisteix la patologia exactament?
Es diu “deficiència” perquè hi ha menys quantitat de la proteïna alfa-1 antitripsina al plasma. El dèficit té lloc per una sèrie de mutacions en el gen SERPINA1, productor de la proteïna alfa-1 antitripsina. La seua funció principal és protegir els pulmons d’uns enzims que alliberen els neutròfils quan s’activen i, això ocorre quan tenim una infecció, o bé de manera crònica per diverses causes. Entre les substàncies alliberades, es troba l’elastasa, una proteïna que no només serveix per a atacar les proteïnes que estan a les membranes dels bacteris per a contrarestar la infecció, sinó que, si no en mantenim els nivells adequats, atacarà també les proteïnes pròpies dels pulmons i provocarà emfisema. Quin és el paper de l’alfa-1 antitripsina? Mantenir els nivells dins d’un rang determinat per a controlar l’excés d’elastasa lliure que danyarà els pulmons. Aquesta és una de les simptomatologies a nivell pulmonar (emfisema), que està dins de la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC). A banda, una de les mutacions (Z) provoca que l’alfa-1 antitripsina polimeritze i quede retinguda al fetge, que és on es produeix, i dona lloc a una inflamació crònica que desenvolupa cirrosi i fins i tot, hepatocarcinoma (càncer) en alguns pacients.
Diagnòstic, tractament i cura. On està la clau en aquests moments i cap a on es dirigeix la recerca?
Si algun dia serà curable o no... en soc positiu, però no sabria donar un termini ni tampoc vull crear falses esperances. És una malaltia monogènica, la causa de la qual la coneixem fa més de 50 anys, sabem quin és el gen que produeix l’alfa-1 antitripsina, les mutacions que té… i, no obstant això, encara no hem sigut capaços de curar la malaltia. És complicat, encara que estem fent avanços importants en aquests últims anys amb l’arribada de les noves teràpies gèniques.
“La deficiència no és realment una malaltia rara, sinó que està tan infradiagnosticada que la prevalença l’enquadra dins d’aquest grup. Aquest retard és particularment greu perquè podem alentir la seua progressió amb tractament”
El DAAT està reconegut com a malaltia rara, per què?
Igual que en totes les malalties rares, hi ha un problema inicial de diagnòstic. De fet, segons els estudis epidemiològics, la deficiència no és realment una malaltia rara, sinó que està tan infradiagnosticada que la prevalença –que és pel que es defineix una malaltia rara– l’enquadra dins d’aquest grup. Quin problema hi ha? Com ocorre en moltes patologies, els símptomes són molt similars als d’altres malalties de gran prevalença, amb la qual cosa, els metges, quan els arriba un pacient amb aquests símptomes, d’entrada no pensen en la deficiència d’alfa-1 antitripsina, sinó en altres malalties més comunes, com l’asma, per exemple. Això comporta un retard en el diagnòstic de cinc a deu anys.
Quina és la conseqüència immediata d’aquest retard?
En primer lloc, els pacients han de fer un pelegrinatge etern visitant diversos metges, especialistes, fins que algun pensa “i si és deficiència d’alfa-1 antitripsina?”. Aleshores, comencen l’estudi. En aquest cas, el retard en el diagnòstic d’aquesta patologia és particularment greu, perquè hi ha un tractament per a la malaltia respiratòria: la teràpia augmentativa, on s’aïlla l’alfa-1 antitripsina d’individus sans i se’n subministra al pacient, observant-se un alentiment en la progressió de la malaltia.
“La línia més prometedora és l’estudi de la senyalització REDOX: un tractament antioxidant complementari per a revertir la fisiopatologia de la malaltia”
A quina edat es sol detectar la deficiència?
Inicialment, sol diagnosticar-se en pediatria, encara que no és gens estrany que es diagnostique en l’edat adulta, que és quan comencen a desenvolupar-se els símptomes respiratoris –els més freqüents. Són pacients que, en molts casos no han fumat, i de sobte tenen una patologia respiratòria; fins i tot encara que fumen, comencen a desenvolupar aquesta MPOC, aquest emfisema, a una edat primerenca, al voltant dels 35 anys. El cas pediàtric és diferent: quan els xiquets o xiquetes debuten, ho fan amb un problema hepàtic.
I en quin punt concret es troba ara mateix la seua recerca?
La línia més prometedora ara és l’estudi de la senyalització REDOX: intentem aprofundir en la fisiopatologia de la malaltia i vam veure que l’estrès oxidatiu està molt relacionat, així que comencem a utilitzar substàncies amb capacitat antioxidant per a revertir-ho. Aquest resultat l’hem presentat en congressos i el publicarem més endavant.
Febrer és un mes dedicat a les malalties rares i el dia 28 es visibilitzen a escala mundial. Què opina sobre aquesta iniciativa?
Crec que és perfecta per a no oblidar-nos que els nostres pacients continuen esperant una cura. Així mateix, és una oportunitat per a accelerar canvis reals en recerca, atenció sanitària i suport comunitari.
També hi ha les malalties ultrarares (o invisibles). Quina és la diferència entre les dues?
És una qüestió de prevalença, de nombres. Les malalties ultrarares són, diguem-ne, les rares entre les rares, i hi ha casos de malalties on tenim tres, quatre o cinc pacients a tot el món; per tant, és complicat investigar-les: en primer lloc, perquè el nombre de pacients és molt menut per a obtenir uns resultats amb potència estadística suficient que després puguem defensar i publicar, i si no publiquem, no rebem fons per a investigar; i, en segon lloc, la falta d’inversió per part de les farmacèutiques, que són les que desenvoluparan, no només part de la recerca clínica, sinó també els futurs medicaments.
“Tots els reptes a què han d’enfrontar-se pacients i famílies, com l’infradiagnòstic, tenen l’origen en la recerca: necessitem suport a la carrera investigadora; sense oblidar que la divulgació és fonamental per a la visibilització social i política de la malaltia”
Quina és la necessitat més urgent?
Bé, sense recerca no hi ha res. Tots els reptes a què han d’enfrontar-se aquests pacients i les seues famílies, com l’infradiagnòstic, la falta de tractaments, de suports en l’àmbit social…, tot això té l’origen en la recerca, per la qual cosa necessitem, no només més fons per a investigar, sinó per a contractar personal investigador i perquè es desenvolupen les carreres investigadores, perquè a causa de la incertesa, cada vegada és més gran l’abandonament de la carrera investigadora per la gent jove: depenen de beques, no aconsegueixen una plaça fixa i no tenen estabilitat fins als 40 o 50 anys. Amb personal fix i infraestructura, podrem avançar en la recerca. Per ara, la nostra tasca és fonamentalment altruista perquè la consecució de projectes es produeix per amor, per ajudar les persones, per avançar en el coneixement…
És la Universitat de València referent en investigació de malalties rares?
Per descomptat. Hi ha diferents grups de recerca: al Departament de Fisiologia, el nostre grup i el grup que lidera Federico Pallardó, molt implicat i amb molt bons treballs; al Departament de Genètica, el grup de Rubén Artero, amb resultats molt prometedors que ha arribat fins i tot a crear una spin-off per a transferir a la pràctica clínica els descobriments que està fent al laboratori, i a més, també el grup de Neurobiologia Molecular d’Isabel Fariñas. Tots són referents a escala mundial.
Quina importància té la divulgació científica en la investigació de malalties rares?
La divulgació científica és fonamental en qualsevol recerca per part de professorat i de personal investigador i facultatiu especialista; però més, si cap, en el camp de les malalties rares, perquè ajuda a millorar-ne la visibilitat social i política (cosa que n’afavoreix el finançament), redueix el retard diagnòstic en millorar la sensibilització clínica, la qual cosa facilita el reclutament per a la recerca tant bàsica com clínica, ajuda a combatre la desinformació sobre teràpies no validades i empodera els pacients i les associacions per a participar activament en recerca i polítiques sanitàries.
