Aquesta imponent construcció va nàixer de l'adaptació d'alguns immobles i horts comprats a Isabel Saranyó. Les obres necessàries per a acollir l'incipient Estudi General van córrer a càrrec de dos dels artífexs més importants de l'edat mitjana valenciana: Pere Compte, l'arquitecte que va realitzar algunes de les obres més representatives de la València del moment, La Llotja i les Torres de Serrans, i l'obrer de Vila Pere Bèrnia. La importància de la València esplendorosa del segle XV, en efervescència cultural i artística, va propiciar la creació de centres d'estudis i el desenvolupament d'una urbs que va créixer en cases senyorials, i en un teixit urbà cada vegada més ric i complex.

Les primeres cases comprades per a donar cabuda als inicials estudis de la Universitat van anar ampliant-se amb el temps; unificant-se en allò constructiu en moments posteriors. No va ser fins molt de temps després quan es va emprendre la construcció del seu claustre major, obra d’estil neoclàssic. Es va construir en dues fases: la planta baixa, d’ordre dòric, durant el segle XIX, i la  galeria superior, d’ordre jònic, es va completar en la dècada dels anys quaranta del segle XX. Totes les estances actuals es distribueixen a partir d'aquest espai tan significatiu, que funciona com a deambulatori i distribució de les diferents sales de l'edifici, connectant les circulacions horitzontals i verticals.

Destaquen en la Nau les dependències històriques i patrimonials, com la capella de la Sapiència, obra d’estil barroc classicista, que substitueix a una anterior de construcció medieval. Aquesta es connecta amb el claustre per un xicotet pati d'estil renaixentista. També, des de la planta baixa del claustre major s'accedeix al Paranimf o teatre acadèmic. És un dels espais institucionals més representatius, on es continuen celebrant en l’actualitat els actes acadèmics més solemnes, com ara la cerimònia d’apertura del curs o les investidures de doctors, entre altres. Aquesta sala va ser obra, en la seua configuració definitiva, de l'arquitecte de la Universitat Sebastián Monleón.

Les façanes exteriors es van unificar, quasi per complet, en el segle XVIII, a partir del projecte realitzat per Joaquín Martínez per a la Biblioteca Històrica. Presenten una sòbria composició neoclàssica, amb dues àmplies plantes i una cornisa poderosa que remata i envolta el perímetre de l'edifici. Fruit del seu ús acadèmic inicial, i en especial de l'estudi de les Ciències que es van donar des de molt prompte en aquesta universitat, es van alçar els observatoris meteorològic i astronòmic, al costat d'un museu pioner d'història natural. Tot això va desaparèixer a ran d’un fatídic incendi patit en 1932.

L’edifici, pel seus valors arquitectònics i culturals, va ser declarat Monument Històric Artístic Nacional en 1981. La rehabilitació posterior de 1999, coincidint amb les celebracions del V centenari de la institució, va visibilitzar, més encara, les bondats d’aquest edifici singular. Convertit aleshores en Centre Cultural La Nau, és en l’actualitat referència imprescindible de les activitats culturals realitzades en la ciutat de Valencia.