GIUV2013-162
Todas las células se adaptan a los cambios que ocurren en su entorno regulando la expresión de sus genes. Nuestro grupo de investigación estudia el funcionamiento de la expresión génica en eucariotas y su adaptación a las señales externas. Queremos abordar cómo ocurren los cambios de expresión génica estudiando sus distintas etapas, desde la regulación transcripcional a la post-transcripcional, desde la información del DNA a su utilización para la síntesis de proteínas funcionales. Para ello estudiamos la síntesis de RNAs mensajeros (mRNAs) en la transcripción, estudiamos la unión de proteínas a la cromatina para regular este proceso, medimos las estabilidades de los mRNAs y la síntesis de proteínas por traducción de los mRNAs. Estamos interesadas en la integración de todos estos procesos y el estudio de proteínas coordinadoras que viajan entre el núcleo y el citoplasma para regular coordinadamente varias etapas.Uno de los factores clave en el control de la expresión génica a nivel de la traducción y, posiblemente en otras etapas, es la proteína eIF5A. Esta es una proteína muy abundante y esencial en todas las células eucariotas. Además, es una proteína muy conservada...Todas las células se adaptan a los cambios que ocurren en su entorno regulando la expresión de sus genes. Nuestro grupo de investigación estudia el funcionamiento de la expresión génica en eucariotas y su adaptación a las señales externas. Queremos abordar cómo ocurren los cambios de expresión génica estudiando sus distintas etapas, desde la regulación transcripcional a la post-transcripcional, desde la información del DNA a su utilización para la síntesis de proteínas funcionales. Para ello estudiamos la síntesis de RNAs mensajeros (mRNAs) en la transcripción, estudiamos la unión de proteínas a la cromatina para regular este proceso, medimos las estabilidades de los mRNAs y la síntesis de proteínas por traducción de los mRNAs. Estamos interesadas en la integración de todos estos procesos y el estudio de proteínas coordinadoras que viajan entre el núcleo y el citoplasma para regular coordinadamente varias etapas.Uno de los factores clave en el control de la expresión génica a nivel de la traducción y, posiblemente en otras etapas, es la proteína eIF5A. Esta es una proteína muy abundante y esencial en todas las células eucariotas. Además, es una proteína muy conservada evolutivamente, tanto en secuencia de amino ácidos como en estructura tridimensional. Aunque inicialmente se clasificó como factor de iniciación de la traducción (de ahí sus siglas eIF: eukaryotic initiation factor), posteriormente se demostró que funcionaba principalmente como factor de elongación de la traducción. eIF5A es esencial en las células eucariotas, pero no es esencial en cada ronda de elongación de la traducción. Sin embargo, su función es esencial para evitar el estancamiento de los ribosomas elongantes cuando encuentran secuencias en el mRNA codificantes de motivos de prolinas consecutivas (motivos polyPro) o de combinaciones de prolinas, glicinas y amino ácidos cargados. Este tipo de secuencias funcionan mal como aceptores y dadores para la formación del enlace peptídico y, además, dan interacciones negativas en la zona del túnel de salida del péptido naciente en el ribosoma, lo que lleva al estancamiento de los ribosomas. eIF5A activado por la modificación post-trascripcional de hipusinación es capaz de interaccionar con el ribosoma estancado, a través del sitio E vacío, y promover la formación del enlace peptídico y, así, permitir que la elongación prosiga.En los últimos años se ha relacionado a eIF5A con diversas patologías como el cáncer, en especial en etapas metastáticas, la infección viral o la diabetes. Además, los niveles de eIF5A disminuyen durante el envejecimiento, a la vez que promover su actividad produce una extensión de la esperanza de vida en organismos modelo y la mejora de los sistemas inmune y cognitivo en ratones y humanos. Por todo ello, es de gran relevancia conocer los mecanismos de actuación de eIF5A en las células.Nuestro interés es entender el mecanismo de regulación de la traducción por eIF5A, determinando cuáles son las proteínas cuya síntesis requiere de este factor y cómo, directamente o a través de sus dianas, eIF5A actúa en procesos patológicos como la fibrosis, el cáncer o durante el envejecimiento. Además, queremos identificar otras funciones celulares de eIF5A, su función en el núcleo de las células y también asociada a las mitocondrias. En nuestro grupo utilizamos principalmente como organismo modelo la levadura Saccharomyces cerevisiae puesto que es el eucariota mejor conocido y modelo para la comprensión a nivel celular de procesos moleculares conservados evolutivamente. Además, comprobamos que las conclusiones de nuestra investigación se pueden generalizar a células de mamífero utilizando cultivos de células de ratón o humanas.
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- Identificar las proteínas diana de eIF5A, cuya síntesis depende de este factor
- Identificar los mecanismos directos o indirectos a través de la síntesis de proteínas, por los que eIF5A participa en distintas patologías
- Verificar si los mecanismos de actuación de eIF5A identificados en la levadura son trasladables a células eucariotas de mamíferos
- Estudiar la coordinación de las distintas etapas de la expresión génica, desde la transcripción a la traducción y la comunicación entre ellas
- Estudiar las funciones directas de eIF5A en la célula, tanto en la traducción como en otras etapas de la expresión génica
- Estudi del control de la traducció pel factor, conservat evolutivament, eIF5A i la seva funció en patologies. eIF5A es un factor de elongación que se une a los ribosomas cuando éstos se atascan durante la síntesis de algunas proteínas que contienen motivos con prolinas, glicinas y amino ácidos cargados. Nuestro grupo ha determinado que eIF5A es necesario para la síntesis de forminas (de levadura, mosca y ratones), colágeno (de ratón y humanos) y proteínas humanas que tienen tendencia a la agregación en células envejecidas. Nuestro objetivo es determinar mecanísticamente la función de eIF5A, a través de la síntesis de sus proteínas diana, en patologías tales como la fibrosis, el cáncer o durante el envejecimiento y también durante la respuesta al estrés. Comprender estos mecanismos ayudará al desarrollo de terapias específicas dirigidas a regular la función de eIF5A.
- Anàlisi genòmic de la transcripció en llevat . La complejidad del fenómeno de la expresión génica se comprenderá mejor si se mejoran las técnicas para medir, al nivel genómico, la transcripción in vivo y se usan aproximaciones genéticas y genómicas para clarificar las conexiones funcionales que controlan la transcripción.
| Nom | Caràcter de la participació | Entitat | Descripció |
|---|---|---|---|
| Elia Paula Alepuz Martínez | Director-a | UVEG-Valencia | Catedràtic-a d'Universitat |
| Equip d'investigació | |||
| Marina Barba Aliaga | Membre | UVEG-Valencia | Investigador-a en Formació Predoctoral FPU |
| José García Martínez | Membre | UVEG-Valencia | Titular d'Universitat |
| José Enrique Pérez Ortín | Membre | UVEG-Valencia | Catedràtic-a d'Universitat |
