La capella de la Sapiència és un dels espais més singulars de l'edifici universitari. La construcció original va ser realitzada pels arquitectes  Pere Compte i Pere Bèrnia en 1498, Posteriorment, al segle XVIII, va ser totalment renovada pel mestre d’obres Miquel Martínez. L'estil barroc classicista domina la composició d'aquesta capella de nau única, coberta amb volta de canó amb llunetes, compartimentada per arcs faixons. En les claus de la volta es representa l'escut de la ciutat de València, que recorda l'origen i la titularitat municipal de la Universitat fins a mitjan segle XIX, quan va passar a dependre de l'Estat. Dispose en la seua capçalera d'un ampli presbiteri, cobert per una cúpula sobre quatre petxines decorades amb els evangelistes.

Al retaule, de disseny barroc, es troba l'obra més important i antiga de la col·lecció universitària: la taula de la Mare de Déu de la Sapiència, obra magnífica de Nicolau Falcó pintada en 1516.

Els murs laterals del presbiteri mostren dos grans llenços del pintor Luciano Salvador Gómez que representen, el Judici de Salomó sobre el costat de l'Epístola, situat a la dreta mirant cap a l'altar, i la Venjança de Tomiris , sobre el mur de l'Evangeli, ubicat a la nostra esquerra. Aquestes imatges tenen una funció pedagògica, ja que mostren el sentit de la justícia que ha d’imperar també en aquest espai universitari.

La capella disposa de cor alt als peus, sota el qual podem contemplar un llenç de Concepció xiqueta, pintat per Jerónimo Jacinto de Espinosa, pertanyent a l'escola barroca valenciana.

Les parets de la nau es decoren amb figures de sants, obra de destacats pintors valencians del segle XVIII, com ara Lluís Planes, Manuel Camarón, Josep Camarón o Josep Vergara. La segona pel costat de l'Epístola, d'autor anònim, retrata Sant Vicent Ferrer. El fons representa l'escena de la fundació de la Universitat de València, en la qual, de manera al·legòrica, va intervenir el sant. En la fornícula que precedeix el presbiteri pel costat de l'Evangeli trobem una imatge de Sant Bru Abat, realitzada en 1750 per l'escultor valencià Ignasi Vergara.

El sòcol de taulell que rodeja el perímetre de la capella és obra del ceramista de Manises José Gimeno de 1944. Reprodueix models de la ceràmica valenciana del segle XVIII, per la qual cosa s'integra de manera harmònica en el conjunt.

En aquest important espai de l'edifici universitari se celebraven les conegudes sabatines, que eren debats públics sobre els diferents sabers universitaris. En l'actualitat, i per la seua excel·lent acústica, acull la programació de concerts de cambra, de l'Aula de Música de la Universitat de València.