Los genes humanos están enriquecidos con tramos de secuencias repetidas de ADN. Cuando estas secuencias ocurren una tras otra, como si la misma palabra se escribiera muchas veces de manera consecutiva, se produce una repetición en tándem. Según explica Arturo López, “todas las personas tienen estas secuencias repetidas en su genoma, pero en algunos individuos estos tramos repetidos se han expandido hasta ser mucho más largos de lo que deberían ser y pueden causar enfermedades”.

En total, unas 70 enfermedades diferentes son causadas por expansiones de repeticiones en tándem de ADN, incluida la enfermedad de Huntington (HD) y la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), las dos patologías objeto de estudio en esta investigación y asociadas con neurodegeneración progresiva con la edad. En HD y SCA1, la expansión repetida heredada (en concreto una repetición CAG), es dinámica y en constante cambio durante la vida del paciente, de modo que la longitud de repetición expandida que se hereda se hace cada vez más grande en el cerebro a medida que envejece. Dado que estas expansiones del ADN están asociadas con enfermedades graves, comprender por qué estas repeticiones aumentan con el tiempo es de vital importancia para comprender cómo la enfermedad empeora con la edad.

Publicado en la revista especializada Cell, el estudio examinó las funciones de dos complejos de proteínas muy similares que previenen o fomentan la repetición de expansiones con la edad: RPA (formado por las proteínas RPA1, RPA2 y RPA3) y Alt-RPA (donde la proteína RPA2 se encuentra sustituida por RPA4, esta última solo presente en el genoma de primates)), respectivamente.

"La biología del ADN es muy importante y es imperativa para mantener la estabilidad del genoma humano", explica Christopher Pearson, científico principal del programa de Genética y Biología del Genoma y autor principal del estudio. “Todos los animales tienen la proteína RPA. En cambio, la proteína RPA4, que forma parte del complejo Alt-RPA, es específica para humanos y ha sido muy poco estudiada hasta ahora, pero podría explicar por qué los humanos y no otros animales son susceptibles a ciertas condiciones genéticas y presenta un nuevo objetivo terapéutico para investigar”.

Exponiendo el papel de Alt-RPA

Normalmente, el ADN se compone de dos cadenas que están emparejadas entre sí como una cremallera. Cuando el ADN se descomprime y se vuelve monocatenario, se pueden formar estructuras inusuales a partir de estos ADN repetidos que pueden conducir a generar expansiones si no son correctamente procesadas por la maquinaria nuclear. Estas estructuras de ADN son desorganizadas de manera muy eficiente por proteínas de unión monocatenaria como RPA, ayudando así a estabilizar y prevenir las expansiones de repeticiones, pero no por el complejo Alt-RPA.

Al estudiar la función de los dos complejos proteicos, el equipo internacional de especialistas descubrió que Alt-RPA favorece cambios en la longitud, con prevalencia hacia la expansión, de secuencias repetitivas en tándem de tipo CAG. A su vez, en la investigación encontraron niveles mucho más altos de Alt-RPA en cerebros de personas con enfermedades de expansiones de repeticiones en el ADN como la HD y la SCA1.

La proteína RPA4 puede ser diana de futuras intervenciones clínicas

"Dado que Alt-RPA promueve las continuas expansiones repetidas que empeoran la gravedad y el progreso de estas afecciones, bloquear Alt-RPA específicamente podría informar el tratamiento futuro", explica Pearson.

"Es importante que los biólogos, y todos los que estudian el ADN y el ARN, comprendan el papel del Alt-RPA", afirma Terence Gall-Duncan, primer autor del artículo y becario posdoctoral en el laboratorio de Pearson. "Aunque nuestra investigación se centra en las enfermedades raras, espero que la gente explore Alt-RPA como un potencial impulsor de muchas condiciones de salud".

Según Gall-Duncan, "esta investigación enfatiza la importancia de estudiar factores humanos específicos que pueden afectar condiciones patológicas pero faltaría reproducir estas situaciones en modelos animales con enfermedades. En este estudio, tuvimos la suerte de poder estudiar la enfermedad de Huntington y la ataxia espinocerebelosa tipo 1 en valiosos tejidos de pacientes que fueron generosamente donados a la ciencia. Estos tejidos cerebrales fueron esenciales para nuestro descubrimiento de la participación del Alt-RPA en las patologías estudiadas, y arrojaron luz sobre un nuevo objetivo terapéutico potencial".

En el futuro, el equipo de investigación continuará caracterizando las funciones de Alt-RPA e identificando formas de inhibir Alt-RPA sin afectar la RPA canónica.