Els gens humans estan enriquits amb trams de seqüències repetides d’ADN. Quan aquestes seqüències ocorren l'una després de l'altra, com si la mateixa paraula s'escriguera moltes vegades de manera consecutiva, es produeix una repetició en tàndem. Segons explica Arturo López, “totes les persones tenen aquestes seqüències repetides en el seu genoma, però en alguns individus aquests trams repetits s'han expandit fins a ser molt més llargs del que haurien de ser i poden causar malalties”.

En total, unes 70 malalties diferents són causades per expansions de repeticions en tàndem d’ADN, inclosa la malaltia de Huntington (HD) i l'atàxia espinocerebel·losa tipus 1 (SCA1), les dos patologies objecte d'estudi en aquesta investigació i associades amb neurodegeneració progressiva amb l'edat. En HD i SCA1, l'expansió repetida heretada (en concret una repetició CAG), és dinàmica i en constant canvi durant la vida del pacient, de manera que la longitud de repetició expandida que s'hereta es fa cada vegada més gran en el cervell a mesura que envelleix. Atés que aquestes expansions de l’ADN estan associades amb malalties greus, comprendre per què aquestes repeticions augmenten amb el temps és de vital importància per a comprendre com la malaltia empitjora amb l'edat.

Publicat en la revista especialitzada Cell, l'estudi va examinar les funcions de dos complexos de proteïnes molt similars que prevenen o fomenten la repetició d'expansions amb l'edat: RPA (format per les proteïnes RPA1, RPA2 i RPA3) i Alt-RPA (on la proteïna RPA2 es troba substituïda per RPA4, aquesta última només present en el genoma de primats)), respectivament.

"La biologia de l’ADN és molt important i és imperativa per a mantindre l'estabilitat del genoma humà", explica Christopher Pearson, científic principal del programa de Genètica i Biologia del Genoma i autor principal de l'estudi. “Tots els animals tenen la proteïna RPA. En canvi, la proteïna RPA4, que forma part del complex Alt-RPA, és específica per a humans i ha sigut molt poc estudiada fins ara, però podria explicar per què els humans i no altres animals són susceptibles a certes condicions genètiques i presenta un nou objectiu terapèutic per a investigar”.

Exposant el paper d’Alt-RPA

Normalment, l’ADN es compon de dos cadenes que estan aparellades entre si com una cremallera. Quan l’ADN es descomprimeix i es torna monocatenari, es poden formar estructures inusuals a partir d'aquests ADN repetits que poden conduir a generar expansions si no són correctament processades per la maquinària nuclear. Aquestes estructures d’ADN són desorganitzades de manera molt eficient per proteïnes d'unió monocatenària com RPA, ajudant així a estabilitzar i previndre les expansions de repeticions, però no pel complex Alt-RPA.

En estudiar la funció dels dos complexos proteics, l'equip internacional d'especialistes va descobrir que Alt-RPA afavoreix canvis en la longitud, amb prevalença cap a l'expansió, de seqüències repetitives en tàndem de tipus CAG. A la seua vegada, en la investigació van trobar nivells molt més alts de Alt-RPA en cervells de persones amb malalties d'expansions de repeticions en l’ADN com la HD i la SCA1.

La proteïna RPA4 pot ser diana de futures intervencions clíniques

"Atés que Alt-RPA promou les contínues expansions repetides que empitjoren la gravetat i el progrés d'aquestes afeccions, bloquejar Alt-RPA específicament podria informar el tractament futur", explica Pearson.

"És important que els biòlegs, i tots els que estudien l’ADN i l’ARN, comprenguen el paper de l’Alt-RPA", afirma Terence Gall-Duncan, primer autor de l'article i becari postdoctoral en el laboratori de Pearson. "Encara que la nostra investigació se centra en les malalties estranyes, espere que la gent explore Alt-RPA com un potencial impulsor de moltes condicions de salut".

Segons Gall-Duncan, "aquesta investigació emfatitza la importància d'estudiar factors humans específics que poden afectar condicions patològiques però faltaria reproduir aquestes situacions en models animals amb malalties. En aquest estudi, vam tindre la sort de poder estudiar la malaltia de Huntington i l'atàxia espinocerebel·losa tipus 1 en valuosos teixits de pacients que van ser generosament donats a la ciència. Aquests teixits cerebrals van ser essencials per al nostre descobriment de la participació de l’Alt-RPA en les patologies estudiades, i van llançar llum sobre un nou objectiu terapèutic potencial".

En el futur, l'equip d'investigació continuarà caracteritzant les funcions d’Alt-RPA i identificant maneres d'inhibir Alt-RPA sense afectar la RPA canònica.